Thèse Polymères à Empreintes Moléculaires Inhibiteurs de Protéines Liées à la Résistance Multi-Médicaments H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Technologie de Compiègne École doctorale : Sciences pour l'ingénieur Laboratoire de recherche : Génie enzymatique et cellulaire Direction de la thèse : Karsten HAUPT ORCID 0000000167435066 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-05T23:59:59 Les protéines de résistance multi-médicament (multi-drug resist, MDR) de la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) contribuent de manière significative à l'échec des chimiothérapies. Ces protéines transmembranaires transportent des xénobiotiques (et des métabolites endogènes) de structures diverses du cytoplasme vers l'espace extracellulaire, rendant difficile l'obtention de concentrations thérapeutiques du médicament ciblé. Parallèlement, et de façon physiologiquement importante, elles préviennent la toxicité au niveau des organes barrières tels que le foie, les reins et la barrière hémato-encéphalique.

Les inhibiteurs puissants de la MDR sont donc prometteurs comme agents chimiosensibilisants pour restaurer les concentrations intracellulaires de médicaments et resensibiliser les cancers résistants, idéalement sans altérer les fonctions de barrière physiologique. Cependant, ces protéines présentent une promiscuité de substrat extrême, ainsi qu'une expression concomitante de plusieurs sous-types de protéines MDR dans un même tissu. De plus, elles répondent à des besoins physiologiques essentiels. Cette combinaison de facteurs rend le phénomène de MDR difficile à cibler. Les stratégies les plus récentes se concentrent sur des petites molécules à haute affinité, faible toxicité et sélectives des transporteurs, ainsi que sur des systèmes d'administration de médicaments qui contournent ou inhibent localement les pompes d'efflux. Le taux de réussite de ces approches reste toutefois faible.

Le projet actuel vise à développer une nouvelle classe d'inhibiteurs de la résistance multi-médicament (MDR) à base de nanoparticules de polymères à empreintes moléculaires (MIP). Des séquences peptidiques extracellulaires spécifiques du transporteur ABC ciblé, impliqué dans la liaison du substrat, seront utilisées comme base pour la conception des templates immobilisables pour la synthèse MIP en phase solide. Ces particules pourront alors se lier au site de liaison du transporteur ABC ciblé et inhiber ou ralentir le transport par simple encombrement stérique. L'efficacité de l'inhibition du transport sera étudiée par des tests de chimiosensibilité résolus dans le temps, utilisant des cellules de mammifères surexprimant un transporteur MDR donné par rapport aux cellules de type sauvage. La synthèse, la caractérisation physico-chimique et d'affinité pour la cible des MIP seront réalisées à l'UTC, tandis que les bioessais mesurant l'activité inhibitrice des particules seront effectués dans le laboratoire partenaire de l'University of Regensburg, Allemagne (Pr Joachim Wegener, Institute of Analytical Chemistry, Chemo- and Biosensors).
Les protéines de résistance multi-médicament (multi-drug resist, MDR) de la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) contribuent de manière significative à l'échec des chimiothérapies. Ces protéines transmembranaires transportent des xénobiotiques (et des métabolites endogènes) de structures diverses du cytoplasme vers l'espace extracellulaire, rendant difficile l'obtention de concentrations thérapeutiques du médicament ciblé. Parallèlement, et de façon physiologiquement importante, elles préviennent la toxicité au niveau des organes barrières tels que le foie, les reins et la barrière hémato-encéphalique.

Les inhibiteurs puissants de la MDR sont donc prometteurs comme agents chimiosensibilisants pour restaurer les concentrations intracellulaires de médicaments et resensibiliser les cancers résistants, idéalement sans altérer les fonctions de barrière physiologique. Cependant, ces protéines présentent une promiscuité de substrat extrême, ainsi qu'une expression concomitante de plusieurs sous-types de protéines MDR dans un même tissu. De plus, elles répondent à des besoins physiologiques essentiels. Cette combinaison de facteurs rend le phénomène de MDR difficile à cibler. Les stratégies les plus récentes se concentrent sur des petites molécules à haute affinité, faible toxicité et sélectives des transporteurs, ainsi que sur des systèmes d'administration de médicaments qui contournent ou inhibent localement les pompes d'efflux. Le taux de réussite de ces approches reste toutefois faible

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